Genoma humano/Junk DNA por el Dr. Dionisio Lorenzo, 21-11-2012, ULPGC

Acabamos de recibir un nuevo encargo en clase de Traducción General B, Inglés. Es un texto científico técnico que trata sobre el genoma humano. Para poder entender y comprender mejor  el tema, nuestra universidad invitó a un biólogo y traductor,  Dionisio Lorenzo Lorenzo-Villegas – Doctor en Bioquímica y Biología Molecular, Profesor/Tutor en la Universidad de Gran Canaria (ULPGC) y la Universidad Fernando Pessoa (UFP-Canarias),  que realizó parte de la investigación de su tesis doctoral en el Instituto Karolinska de Suecia, entre otros –  que nos hizo un resumen, en términos generales, sobre el interesante tema del genoma humano, para así facilitarnos la traducción del mencionado texto. 

Podéis seguir el texto original aquí

El Dr. Dionisio Lorenzo comenzó exponiendo su introducción, argumentando, que lo primero que hizo al ver los textos seleccionados por nuestra profesora, fue escoger los conceptos de las ideas que él pensaba podían ser más difíciles para traducir. Uno de los conceptos es “Junk DNA”. 

Para hacer las traducciones, debemos tener en cuenta, en primer lugar, el encargo, a quién va dirigido, porque según los destinatarios hay que dejar términos ingleses y siglas sin traducir. Imaginémonos en un laboratorio: la comunicación en un laboratorio entre profesionales sigue una jerga especializada, utilizan la mayoría de los términos en inglés, más que nada por la comodidad, porque bien es cierto que hay palabras o términos equivalentes en español. Como ya se dijo, las siglas casi ninguna se traducen, aunque, hay algunas que sí, como por ejemplo ADN, porque el término existe en español. Aún así, en el laboratorio se emplea el término inglés (DNA) y la mayoría no se molesta en traducirlos porque saben que todos lo entienden. Otra razón es que todo el material de investigación está en inglés. Para ilustrar, un pequeño ejemplo: site es un lugar, una zona del ADN, donde se localiza un gen u otra estructura. En el laboratorio se le llama site aunque la traducción es sitio , pero cuando utilizamos la traducción sitio, ya no se están refiriendo a una zona del ADN, sino a un sitio en general de cualquier lugar. Es por eso que hay que tener muy presente a quién va dirigido el texto que estamos traduciendo porque, si va a ser para un laboratorio de investigación, tendremos que elegir el término en su acepción inglesa.

“Junk DNA” (ADN basura) es como originalmente se llamó al ADN que no sirve para nada. Nos vamos a imaginar el ADN como una secuencia de nucleótidos que se representan con letras y que pueden ser (este ejemplo es inventado para ilustrar) GATTACA. Hay una película futurista, que se titula GATTACA, que según la secuencia de letras que tuviera su ADN servía para una cosa u para otra, estaban predestinados. Y así es, estamos predestinados según la secuencia de nuestro ADN. En casos reales, no son seis o siete letras sino millones de letras. Cada letra representa un nucleótido y se llaman de la misma manera. O sea, el nucleótido es lo que se representa con una letra y ésta va formando el ADN. Para ilustrarlo gráficamente en nuestras mentes: el ADN crea una cadena como un rosario y cada cuenta es un nucleótido. Guanina, adenina, timina, citosina, o sea, unas moléculas que solo forman parte de los ácidos nucleicos.

Cuando se empezó a secuenciar genes ya se conocían algunos malos – parecía que solo habían genes para lo malo como el gen de la diabetes, el gen de la obesidad, el gen del trastorno bipolar – y en realidad se descubrió que hay genes para todo; todo lo que somos está escrito en nuestro ADN. Entonces, se vio que efectivamente eran genes que codificaban proteínas concretas, que en el gen1 estaba la secuencia para codificar la proteína1; en el gen 2 estaba la de la proteína 2 y, que la otra zona, que no servía para nada, era lo que finalmente se llamó “junk DNA” o ADN basura. Se dijo que era un gen o desperdicio de “letras” que no servía para sacar proteínas – para lo único que sirve el ADN – porque todos nosotros dependemos de las proteínas. También estamos formados por lípidos, grasas, aceites y azúcares, pero la estructura y el funcionamiento, los agentes que funcionan, son las proteínas, o bien las proteínas estructurales que den soporte, o bien proteínas enzimáticas que son “las que hacen las cosas”. De aquí las proteínas metabólicas. Y todo está archivado en forma de ADN.

Si seguimos el dogma central de la biología molecular tenemos que el manual de instrucciones, la información es el ADN,  que éste está en el núcleo de nuestras células y que todas tienen el mismo. Este ADN va a ser leído en un proceso que en biología molecular se llama transcripción a una molécula ARN, que es menos estable, más reactiva, y ese ARN, a continuación, dentro de la misma célula va a ser traducido a proteína.

Para transcribir a ARN, primeramente tienen que activarse los genes, la información que está almacenada en el ADN. Después se traduce ese ARN a proteína para producir la proteína que haga falta para cada circunstancia específica. Por ejemplo: si estamos hablando de una célula beta pancreática – que es la responsable de la producción de la insulina – tenemos dicha célula con su ADN encerrado en su núcleo y el gen de la insulina en ese ADN. Cuando le añadimos a esa muestra glucosa, esa glucosa provocará varias reacciones celulares y de repente, una de esas reacciones responderá uniéndose al inicio del gen de la insulina para leerlo, e intentará sacar copias del ARN de insulina, que luego la propia célula traducirá a proteína de insulina.

Todo gen que está en el ADN está silenciado – silente – mientras no llegue una señal de estímulo de su activación. Esto, dicho en otras palabras, no es más que iniciar su lectura. Es decir, el gen tiene la información guardada y no va a sacar copias – transcribirlo y luego producir esta proteína – a menos que le lleguen señales para ello. En todo momento le llegan a las células miles de señales de activación y de supresión de gen, un gen que se está leyendo en exceso también debe ser cortado y terminado al momento; la activación comentada anteriormente habrá que pararla porque, si no, la célula “reventaría de insulina”.

¿Cuál es la relación concreta que tiene la insulina con el azúcar para regularla? Lo que hace la insulina en sangre es “abrir las puertas celulares” para la entrada de glucosa. Lo que hace la insulina es sacar la glucosa de la sangre al interior de la célula, de forma que baja la glucemia por la retirada de glucosa de la sangre hacia dentro de las células, que ya la consumirán metabólicamente o la almacenarán de alguna forma. Los receptores están fuera de la células y en cuanto pasa alguna molécula de glucosa provocará dentro de la célula varias reacciones en cascada, hasta que una de esas reacciones sea capaz de unirse al gen de la insulina, la lea y saque la insulina. Pero aquí, en este caso, la glucosa no ha entrado en la célula, se queda siempre fuera (dibujo nº 2, derecho en lo alto 14h); lo que crea es un efecto en la célula. Después la célula la metaboliza, la almacena o la utiliza en forma de energía.

Siguiendo con lo anterior y después de este inciso, es verdad que antes solo parecía haber genes para lo malo, como el gen de la esclerosis múltiple, etc., cuando en realidad todo lo que somos y cómo somos está escrito en el ADN. Si secuenciamos ese ADN – secuenciar es analizar qué listado de letras tiene ese ADN (foto abajo, dibujo izquierda del todo, abajo) – vemos que cada uno es distinto, pero que sí hay algunos patrones.

Ya sabemos que la ciencia depende en gran medida de los avances de la técnica. Esto se traduce en que los investigadores secuencian mejor el ADN conforme tienen mejor secuenciador (secuenciador de colores, más rápidos o eficientes). A su vez, el avance de la ciencia permitirá mejorar la técnica, que permitirá avanzar en la ciencia. Si bien es cierto que algunos científicos “piensan que jamás deben disculparse por decir la verdad”, también es cierto que todo depende de las técnicas que se tengan para descubrir las ciencias.

En algún momento del texto a traducir leeremos sobre las variaciones genéticas o las variaciones del ADN. Los genes en el ADN no son más que la zona del ADN donde se describe un carácter que se vaya a tener. Por ejemplo: El gen es color del pelo, que lo tenemos todos en el mismo sitio. Ese gen va a determinar nuestro color del pelo. Ahora, según la variante que esté en ese gen, será la variante pelo rubio, la variante pelo castaño, la variante pelo rojo, etc. El color del pelo depende de más de diez genes, pero como ejemplo es bastante gráfico. Entonces, el gen NO es “pelo rubio”, el gen es “color del pelo” y, en esa casilla del gen del pelo se da la variante de color del pelo, que es lo que heredamos de nuestros progenitores.

Otra cosa a tener en cuenta para traducir estos “textos” es el lugar donde se localizan sus variantes, y, las variantes de un gen se llaman alelos: alelo de pelo rubio; alelo de pelo castaño; alelo de pelo rojo y se va a colocar, sea cual sea el alelo, en el gen color del pelo. En esto todos somos iguales, porque somos de la misma especie. Todos tenemos el gen color del pelo o gen de los ojos en la misma zona, lo que nos diferencia es la variante que se ha colocado en ese gen.

En estos textos, que inician la historia hace 30 años, se pensaba que más del 80% era ADN basura o “junk DNA”. Eso supone un desperdicio grande de moléculas. Hoy se sabe que era la técnica la que no permitía descubrir para qué servían y también sabemos que menos del 10% es ADN basura. Es de suponer que dentro de diez años y según avanzan las técnicas, el porcentaje de ADN basura haya menguado aún más.

Hablemos de la secuenciación: Cuando secuenciamos, la secuenciadora nos da una retahíla de letras que forman parte de ese ADN en concreto, las letras que son nucleótidos. Según tengamos una u otra secuencia de nucleótidos, nuestros rasgos serán distintos. Esto significa – y siguiendo el mismo dogma central de la biología molecular – que el ADN que será transcrito a ARN y que después sea traducido a proteína, los nucleótidos o el ADN se lean de 3 en 3 (triplete, el trío de nucleótido) - (Foto 2, gráfico arriba izquierda). Es decir, si empezamos a leer en cualquier sitio de la cadena nucleotídica y se transcriba y traduzca a proteína ocurrirá que en el lugar del primer triplete se incluirán un aminoácido concreto (por ejemplo, la alanina). Si tomamos el siguiente triplete y repitiendo el proceso de transcripción y traducción hacia la proteína, se incorporará el aminoácido serina y así sucesivamente cada 3 nucleótidos, cuando se esté traduciendo a proteína se incorporará un aminoácido distinto por cada triplete. Que se incorpore un aminoácido u otro es lo que determina que la proteína sea una proteína estructural como un andamio que haga soporte celular, una proteína enzimática que tenga la función de formar glucosa-6-fosfato, hemoglobina, la albúmina que transporta ácidos grasos, etc. La secuencia de nucleótidos estará localizada en una parte del ADN, que será X, pero que varíen las secuencias de uno a otro es lo que determinará que un individuo tenga más propensión a desarrollar una enfermedad crónica o no, ya que son las que darán las variantes o alelos.

Bien, todo esto es lo que se sabía cuando había un 80% de “junk DNA” pero después se descubrió que el ADN siempre se lee de 3 en 3, pero no siempre se empieza a leer en el mismo punto. En el ejemplo de antes empezamos a contar en 3, en 6, en 9, etc., pero, si la proteína lectora empieza a transcribir el ADN en el 1 en vez de en el 0, ya no va a cortar en 3 y 6 como en el anterior sino en 4, en 7, en 10, etc. Entonces cambia por completo una proteína, pero desde el punto de vista del “junk DNA” eso significó que a un mismo ADN se le podía sacar más partido. Si esa proteína lectora, en vez de empezar en 0 empieza en 1, ya no tenemos GAT y TAC sino que tendríamos ATT, otro aminoácido (valina) y ACA, otro aminoácido (treonina), etc. Ya son aminoácidos distintos y, por lo tanto, proteínas totalmente distintas. En el proceso, la proteína lectora va sacando una copia (hebra) ARN y la convierte en proteína. El cambio de pauta de lectura, el que se empiece en otro punto, se correlacionó con que con una misma hebra de ADN vamos a tener el gen 1, el gen 2, pero al cambiar la pauta de lectura y empezar en distinto lugar, se descubrió que se podía sacar otro gen distinto. O sea, que según donde se empiece a leer, de una misma secuencia de nucleótidos se pueden sacar muchos genes distintos. 

Cuando la proteína lectora, que sabe cómo leer el ADN por interacciones bioquímicas, se encuentra con un triplete que marca el inicio de lectura (en vez de un aminoácido) – secuencia de inicio – y comienza a contar, seguirá leyendo de tres en tres hasta encontrarse con un triplete que marca el fin de la lectura (en vez de un aminoácido). A eso se le llama secuencia de fin (Foto 2 abajo izquierda). Las secuencias AAA y TTT aquí expuestas son solo para ilustrar el ejemplo, son secuencias inventadas.

Todo esto lo mencionamos porque con el tiempo se descubrió que había otras pautas de lectura que convirtieron en obsoleto el pensamiento del 80% de “junk DNA”, es más, que daban lugar a más genes. Al mismo tiempo se descubrió, que los genes estaban solapados, es decir, que según la pauta de lectura del inicio de un gen puede estar entremedias de otro gen que saldría con otra pauta (Foto 2, derecha, abajo).

Otra cosa que se descubrió gracias a este tipo de investigaciones relacionadas con el “junk DNA” – que era ADN que no se estaba leyendo en ese momento – era que todas nuestra células tenían el mismo ADN, aunque tienen distintas proteínas porque sus funciones son distintas. Por ejemplo, un hepatocito, una célula del hígado, va a tener muchas más proteínas metabólicas y su ADN será leído en muchos más genes metabólicos porque la función del hígado es metabólica: procesado de nutrientes, detoxificación, etc. Sin embargo en el glóbulo blanco, que es una célula defensiva, su ADN es el mismo pero los genes que se van a estar leyendo en esa célula van a ser de proteínas oxidantes y destructoras de bacterias.

Eso significa que aunque todas las células tengan las mismas secuencias de ADN, lo que cambia de una a otra célula es qué genes de su ADN se están leyendo. De hecho, el núcleo de la célula (donde está el ADN) continuamente está recibiendo señales de activación y supresión de genes. Que muera una célula o que sobreviva, por ejemplo, dependerá del equilibrio de esas señales.

Tipos de proteínas: Cuando hablamos de proteínas solemos pensar en las proteínas musculares, que constituyen el grueso de nuestra nutrición. Sin embargo, hay muchas otras proteínas como la albúmina, que transporta ácidos grasos en sangre (nuestra proteína mas abundante) o la L-carnitina o carnitina, que también transporta ácidos grasos en las células para que los “combustione”; o la hemoglobina, que transporta oxígeno; o la propia insulina, o cualquier enzima. Quizás unas enzimas más conocidas sean la transaminasas hepáticas, pues cuando hay problemas en el hígado salen las transaminasas altas. También hay proteínas que fabrican grasas, como por ejemplo el colesterol. Podemos tomar colesterol a través de la dieta, pero si no lo hacemos, nuestro propio cuerpo lo fabricará. Es por eso que nos cuesta regularlo, porque lo que falta lo fabrica nuestro hígado.

En nuestros tiempos, también está en auge creciente la epigenética. Eso quiere decir que la propia lectura de un gen u otro también depende del entorno. De la misma forma que si fumamos nos podemos provocar un enfisema – que puede constituir un trastorno del ADN – sabemos que ahí no es un ADN que se leyó de más o de menos, sino que el medio externo ha alterado determinados genes.

En otro de los textos se habla más de variaciones, que eran los distintos alelos que se pueden colocar en un gen. ¿De qué depende que existan variaciones en los genes?

Las variaciones más comunes o presentes, las que permiten la variación y selección de la población natural, son las mutaciones. En el ejemplo de antes, íbamos leyendo GAT y eso colocaría una alanina cuando se esté traduciendo la proteína, el siguiente daría una serina y así, el resto de aminoácidos según la secuencia. Una mutación es el cambio de una de estas letras por otras. Por ejemplo: la proteína lectora se equivoca (tiene 3 millones de letras que leer, va muy rápido y se puede equivocar) cuando está haciendo la transcripción o incluso cuando está leyendo el ADN para hacer una célula hija. En vez de una letra pone otra. Esa proteína tendrá otros aminoácidos que nos dan como resultado dos variantes del gen, o sea, dos alelos distintos. El efecto va a depender de qué aminoácido se colocó por culpa de ese error. Pueden pasar tres cosas: primero, que el cambio sea tal que el aminoácido sea una secuencia de fin y así la proteína se quede mucho más corta porque la proteína lectora acaba antes de leer. Segundo: puede que el triplete sea una secuencia de inicio y empiece un nuevo gen, un nuevo gen de una proteína nueva. Tercero: es posible que entre otro aminoácido que sea muy similar al anterior y no se note en la proteína, serían dos alelos distintos pero de efecto similar.

Otro caso es que cambie el código y entre un aminoácido muy diferente. El hecho de que haya un aminoácido distinto hará que se fuerce a la proteína a cambiar su estructura, lo que la puede convertir en una proteína inútil. Esto quiere decir, que a través de esta mutación, la persona carecerá de esa proteína. Pero, puede pasar también, que esa mutación haga que en vez de una alanina se ponga el mismo aminoácido. Esta especie de planilla con la que sabemos qué aminoácido se va a poner se llama código genético. Es el código que sigue la proteína traductora para meter aminoácido donde haya triplete de nucleótidos. La equivalencia del código genético, ese triplete de aminoácido, se dice que es promiscuo, y eso significa que distintas secuencias pueden dar el mismo aminoácido. Esto también sería una mutación, el cambio de una por otra, pero no se manifiesta. Todas las variantes se deben a mutaciones que, en su momento, la selección natural consideró oportuno conservar.

Un ejemplo de mutaciones que afectan al individuo es, por ejemplo, cuando un aminoácido no es procesado y se le acumula en el cuerpo, no tiene la proteína que lo procesa. Esto lo decimos, porque muchos efectos de los genes no se ven, porque el medio ambiente no lo promueve. Ejemplo: podemos ser alérgicos al pelo del oso polar, pero como no vivimos en su hábitat, no nos afecta. Entonces, depende del medio ambiente, de lo que nos rodee, que una mutación se manifieste o no. Muchas mutaciones están restringidas geográficamente. Pensemos en la anemia falciforme: el glóbulo rojo parece una media luna por una mutación. Los individuos con esta anemia tienen problemas porque estos glóbulos rojos no circulan bien por los capilares y se apelotonan, por lo que pueden surgir trombos, isquemias, falta de riego en zonas localizadas y que el transporte de oxígeno – principal función de los glóbulos rojos – no se lleve a cabo con eficacia. Sin embargo, en determinadas zonas supone una ventaja bastante grande padecer esta anemia, en concreto en zonas donde hay malaria, porque el protozoo de la malaria vive dentro de los glóbulos rojos y, al encontrarse frente a un glóbulo rojo falciforme no puede entrar para desarrollarse. Aunque sea una mutación, el glóbulo rojo de la anemia falciforme, protege contra la malaria.

El Dr. Dionisio Lorenzo explicó todo esto, para que pudiéramos ver cómo, en los últimos años, se ha ido conociendo la complejidad del paso de ADN a proteína. En los tiempos actuales, en los que ya se sabe desde el principio al fin qué letra hay en cada sitio del ADN, se pueden hacer estudios o encargos para investigar el ADN en personas con, por ejemplo, diabetes o nefropatías para enfocar un tratamiento farmacológico específico, o sea, que permite hacer un estudio y un tratamiento personalizado de cada individuo, según su ADN.

Por último, vamos a ver lo que es la regulación génica: la regulación de los genes lo que controla es el ritmo al que se leen esos genes; pueden ser o bien las señales de activación, o bien las señales de supresión de un gen. Se regulan genes concretos. Si la regulación fuera del ADN, sería regulación genética.

Glosario Hablado de Términos Genéticos

Fuentes:

• Wikipedia. Nucleótido
• MedLinePlus. Genes
• Monografías. Composición química
• Gobierno de España. Ministerio de Educación. Proyecto Biosfera. La materia viva
• The Guardian. Alok Jha. Breakthrough study overturns theory of 'junk DNA' in genome
• Ventanas al universo. Asociación Nacional de Maestros de Ciencias de la Tierra. ¿Qué es una Molécula?
• Wikia. Molécula
• ExPasy. Bioinformatics Resource Portal. Biochemical Pathway Maps
• rtve.es. Noticias. Ciencia y tecnología. Un secuenciador de ADN en formato llave USB por menos de 1.000 dólares
• Oxford Journals. Molecular Biology and Evolution. Jan O. Andersson, Siv G. E. Andersson. Pseudogenes, Junk DNA, and the Dynamics of Rickettsia Genomes
• The Conversation. Charis Palmer. Human Genome 2.0: ENCODE project debunks 'junk' DNA (6 september 2012)
• Código Genético: Características y Desciframiento